FDA RWE 가이드라인 동향 – 2편

2021.01.21

본 글에서는 미 식품의약품안전청(FDA)가 발행한 RWE연구와 관련된 각 세부 가이드라인의 주요 특징에 관해서 설명합니다. 이전 글에서 소개한 가이드라인의 세부사항을 살펴보겠습니다.

목차 

  1. 배경 및 목적
  2. 가이드라인 동향
  3. FDA의 과학 및 연구 특별 주제 – 실사용증거
  4. 의료 기기에 대한 규제 의사 결정을 지원하기 위한 실사용증거의 활용 : 산업 및 미식품의약청 직원을 위한 지침
  5. FDA에 의약품 및 생물학적 제제를 목적으로 실사용 데이터, 실사용 증거를 사용하는 경우 제출하는 문서에 관하여 : 산업종사자들을 위한 지침
  6. 결론

3. FDA의 과학 및 연구 특별 주제 – 실사용증거(FDA’ science and research special topic – Real World Evidence)

 해당 자료는 FDA가 발행한 RWE 관련 가이드라인과 프로그램, 세미나, 학술자료를 모아 놓은 웹사이트입니다. FDA가 발행하는 모든 발행물들을 추적하기 어렵지만, 해당 사이트를 통해 업데이트되는 내용을 확인할 수 있습니다. 주요 내용으로 RWD 정의, RWE 정의, FDA의 RWE 관련 출판물에 관한 안내가 있습니다.

RWD(Real World Data)에 대한 정의

 실사용 데이터는 다양한 출처로부터 정기적으로 수집되는 환자 건강 상태, 의료 서비스 제공과 관련된 데이터입니다. 실사용 데이터는 전자건강기록(EHR;Electronic health record), 청구자료, 제품 레지스트리, 환자 레지스트리, 환자생성데이터(PGHD;Patient Generated Health Data), 상태정보를 제공할 수 있는 다른 소스에서 수집된 데이터(mobile device) 등 여러 출처로부터 생성됩니다.

RWE(Real World Evidence)에 대한 정의

 실사용 증거란, RWD를 분석하여 얻은 의료제품의 사용 및 잠재적 유효성, 안전성에 관한 임상 증거입니다. 실사용 증거는 RCT(Randomized Clinical Trial), LST(Large Simple Trial), PCT(Pragmatic clinical trial), 전향적/후향적 관찰연구(prospective/ retrospective observational study) 등 다양한 연구 설계 또는 분석으로 생성됩니다.

FDA의 RWE관련 출판물에 관한 안내 (2020.11 기준)

가이드라인 Submitting Documents Utilizing Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics
가이드라인Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices
가이드라인Use of Electronic Health Records in Clinical Investigations
종합계획Framework for FDA’s Real-World Evidence Program
논문Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?
논문Accelerating development of scientific evidence for medical products within the existing US regulatory framework
소개자료FDA Announces 4 Grant Awards for Projects Exploring the Use of Real-World Data to Generate Real-World Evidence in Regulatory Decision-Making
웨비나Webinar: Framework for FDA’s Real-World Evidence Program
표1. RWE관련 출판물(2020.11)

4. 의료 기기에 대한 규제 의사 결정을 지원하기 위한 실사용증거의 활용 : 산업 및 미식품의약청 직원을 위한 지침(Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices : Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)

 해당 가이드라인은 Medical Device의 허가와 관련된 지침입니다. 2017년 8월에 제정된 가이드라인으로 다른 가이드라인에 비해 가장 먼저 발행되어 의료기기 허가 관련 내용과 함께 RWE와 RWD에 대해 개괄적인 내용을 다수 포함하고 있고 이후의 가이드라인의 기반을 제공합니다.

 FDA는 프레임워크 프로그램이라는 문서를 통해서 가이드라인에서 소개된 내용에 대해 해설을 제공했습니다. 주요 내용으로 RWE를 사용한 규제상황, FDA가 요구하는 RWD의 특성, RWE의 실제 활용 사례가 있습니다.

 FDA는 이 지침에서 설명된 기준을 사용하여 의료기기에 대한 규제 의사 결정을 지원하기에 충분한지 평가합니다. 이 지침은 연방 식품, 의약품, 화장품법 section 201(h)조에 정의된 소프트웨어 포함해 모든 기계에 적용됩니다. 

A) RWE 사용에 대한 일반적인 고려 사항

 RWD가 사용되는 목적은 총제품수명주기(Total Product Life Cycle, TPLC)를 고려할 때 다음과 같이 11가지로 구분할 수 있습니다.

  • 가설생성
  • 역사적대조군(historical control)
  • 동시 대조군(concurrent control group)
  • 바이오 마커의 임상적 타당성
  • 희소의료기기 지정(HDE; Humanitarian Device Exemption), 시판 전 허가(PMA; PreMarket Approval) 신청
  • 의료 기기의 재분류 청원
  • 추가 적응증을 포함, 기재사항 갱신
  • 의료기기 안전 문제 확인
  • 의료기기 허가조건 시판후 연구, 시판 후 감시연구
  • 의료기기 요약 보고서 생성
  • 시판 전 데이터 대신하여 시판 후 데이터 제공

B) FDA가 요구하는 RWD의 특성

 규제 의사결정을 위한 RWD 적합성을 결정하기 위해 FDA는 출처와 해당 요소의 관련성과 신뢰성을 평가합니다. 해당 지침에서는 관련성, 신뢰성 측면에서의 데이터 발생, 데이터확증 측면에서의 품질관리에 관한 다수의 고려사항을 제시했습니다. 또한, RWD가 충분히 관련 있고 신뢰할 수 있는지는 특정 규제 의사결정을 내리는데 필요한 질적 수준에 달려 있습니다. 예를 들어, 레지스트리 기반 연구는 시판 후 감시를 위해 활용될 수 있지만 안전성, 유효성, 실체적 동등성에 대한 시판 전 결정을 뒷받침하는데 적합하지 않을 수 있다고 설명합니다.

C) RWE 실사례

 해당지침에서는 규제 의사결정을 지원하는데 사용될 수 있는 실제 사례를 소개했습니다. FDA는 실제 사례를 다음과 같이 분류했습니다.

  • 적응증확대(Expanded Indications for Use)
  • 시판후 조사시험(Postmarket Surveillance Studies : Section 522)
  • 조간부허가(Post-Approval Device Surveillance as Condition of Approval) 
  • 대조군(Control Group)
  • 보충자료(Supplementary Data)
  • 객관적성능기준 및 성능목표(Objective Performance Criteria and Performance Goals)

 대표적인 예로 영구 이식물에서 레지스트리를 통해 조건부 허가를 지원한 사례가 있었습니다. 영구 이식물은 오랜 기간 동안 환자에서 사용되도록 설계되지만, 임상시험에서는 데이터를 생성하지 않는 문제가 있습니다. 이전에는 FDA에서 몇천 명의 긴 추적관찰 임상시험을 요구했지만, 현재는 RWD를 수집하는 레지스트리를 개발하여 해당 기기에 대해 보고를 요구하는 승인 조건을 제시하고 있습니다.

5. FDA에 의약품 및 생물학적 제제를 목적으로 실사용 데이터, 실사용 증거를 사용하는 경우 제출하는 문서에 관하여 : 산업종사자들을 위한 지침(Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics Guidance for Industry)

 해당 가이드라인은 비교적 가장 최근의 지침이고 현재는 초안입니다. 이 지침 목적은 허가신청자가 IND, NDA, BLA 제출에서 FDA에 RWE 사용에 대한 정보를 간단하고 통일된 형식으로 제공하도록 장려하고자 마련된 지침입니다. 주요 내용으로 제출 문서 예시, 커버레터에 포함되어야 하는 요소가 있습니다.

A) 제출문서 예시

그림 1. RWE 포함한 Cover letter 예시

B) 커버레터에 포함되어야하는 3요소

첫 번째로 제출 시 RWE 사용 목적을 나열해야 합니다. 사용 목적은 다음과 같이 크게 3가지로 구분해볼 수 있습니다.

  • 신제품 승인에 대한 효과 또는 안전성을 뒷받침하는 증거를 제공하기 위해서인지
  • 승인된 제품의 라벨링 변경을 위해 사용되었는지(기재사항 추가 또는 수정, 용량과 용량 요법 또는 투여 경로 변경, 새로운 인구에서 사용, 비교 효과 정보 추가, 안전 정보 추가, 기타 기재사항 변경)
  • 규제 결정을 지원하기 위한 시판 후 요구 사항의 일부로 사용되었는지

두 번째로 제출 시 사용된 연구설계를 나열해야 합니다. 신청자는 규제 결정(randomized clinical trial, single-arm trial, observational study)을 지원하기 위한 제출자료로 RWE를 포함하는 임상 연구 설계를 모두 나열해야 합니다. 각 연구 방법마다 어떤 점을 구체적으로 명시해야하는지는 초안이므로 아직 구체적인 내용이 없습니다. 

세 번째로 사용된 모든 RWD의 소스를 나열해야 합니다. RWD 출처는 EHR에서 파생된 데이터, 의료 청구 데이터, 제품 및 질병 레지스트리, 건강 상태를 알릴 수 있는 기타 데이터 소스 등이 있습니다.

6. 결론

 모든 가이드라인에서 중요하게 언급하는것은 편향(bias)를 완화하는 것입니다. 임상시험은 무작위 할당(randomized allocation), 눈가림(blind)을 통해 편향을 배제하고 약물이 결과변수에 미치는 효과를 명확히 볼 수 있습니다. 그러나 RWE 연구에서는 일반적인 무작위화와 눈가림이 불가능므로, 규제기관의 가이드라인은 연구설계와 통계 방법론을 통해서 편향을 배제하거나 완화하는 것을 권장합니다.

 또한, RWD의 품질을 보장하는 것이 중요하다고 강조합니다. 품질의 정도는 RWE 연구의 목적에 따라 달라지는데, 예를 들어 시판 후 안전관리 등 안정성을 확인하는 연구보다 적응증 확대 등 효과성을 입증하고자 하는 연구는 더 높은 품질을 요구합니다. 그리고 품질에 관한 부분을 프로토콜에 상세하게 명시할 것을 요구합니다.

 마지막으로 가이드라인 이외에도 규제기관의 다양한 허가 결정을 참고해야 합니다. RWE가 연구설계의 문제로 편향을 배제하지 못했지만, 질병의 특성을 고려하여 FDA의 허가를 받은 사례가 있었습니다. 그러므로 허가 신청자는 질환별, 규제목적별로 다양한 허가의 실패와 성공사례를 참고하여 허가 전략을 구성해야 합니다.

 라인웍스는 앞으로 블로그를 통해 국내외 규제기관의 RWE관련 가이드라인 동향을 지속적으로 공유할 예정입니다.

Jaewon Jang

Data Analyst, Biostatistician

Jaewon Jang