RWE를 활용한 FDA 허가 사례 리뷰

2020.12.04

 FDA 산하 CDER(Center for Drug Evaluation and Research, 의약품평가연구센터)은 Multi-Discipline Review를 통해 RWE를 활용한 NDA(New Drug Application, 신약허가신청), sNDA(supplemental New Drug Application, 추가신약신청)에 대해서 Risk-Benefit 평가, 허가 배경지식, 디자인 설계 방법, 임상시험 결과, 통계 지적사항 등 다양한 견해를 제공합니다. 본 글에서는 주요 허가 사례 2가지를 소개하고 사례별로 허가사항과 RWE연구의 제출 결과에 대해서 알아보고자 합니다.

본 글의 목차는 다음과 같습니다.

  • 1. TAZVERIK™(tazemetostat)에 대한 CDER의 NDA 승인
    • 1.1. 허가사항
    • 1.2. RWE연구의 목적과 제출 결과
  • 2. IBRANCE® (palbociclib)에 대한 CDER의 sNDA 승인
    • 2.1. 허가사항
    • 2.2. RWE연구의 목적과 제출 결과
      • 1) Flatiron study
      • 2) IQVIA study
      • 3) postmarketing data
  • 3. 결론

1. TAZVERIK™(tazemetostat)에 대한 CDER의 NDA 승인

1.1. 허가사항

 2020년 7월 23일 FDA는 완전히 절제할 수 없는 전이성 또는 국소 진행성 상피모양육종(ES;Epithelioid Sarcoma)이 있는 16세 이상 환자를 대상으로 Epizyme사의 TAZVERIK™(tazemetostat)의 사용을 승인하였습니다. TAZVERIK의 유효성과 안전성은 EZH-202(Cohort 5, NCT02601950, n = 62,multi-center study,open label,single arm)를 기반으로 승인되었습니다. EZH-202의 객관적 반응률(ORR; Overall Response Rate)은 15 %(95 % CI : 7%, 26%)이었습니다.

1.2. RWE연구의 제출 결과

  Epizyme사는 해당 환자의 대조군 설정이 어려움이 있어, 임상시험(EZH-202)의 과거대조군(Historical control)으로 활용하고자 RWE 연구인 EZH-1001(natural history study, NCT03837678, n = 69)를 수행했습니다. 하지만 FDA는 2017년 3월 2일 end-of-phase 2 meeting과 FDA’s Multi-Discipline Review에서 다음과 같은 이유로 RWE연구(EZH-1001)가 임상시험(EZH-202)의 대조군으로 사용되는 것에 동의하지 않았습니다.  

  1. time-to-endpoint 변수의 특성상 cross-trial 직접 비교에 유효하지 않으므로  RWE연구(EZH-1001)에서 평가된 실제 객관적 반응률*은 임상시험(EZH-202)에서 평가한 객관적 반응률**과 직접 비교할 수 없는 것으로 간주함
  2. RWE연구(EZH-1001)의 프로토콜이 데이터의 품질, 평가 변수 평가의 타당성 및 설계 선택에 관한 적절한 세부 사항을 제공하지 않아 연구 결과를 해석할 수 없음
  3. 임상시험(EZH-202)의 대조군으로 활용되는 과정에서 RWE연구(EZH-1001)의 베이스라인에서 교란 요인을 평가하거나 제어하지 않아 두 연구의 결과를 비교하여 평가할 수 없음

따라서, FDA는 RWE연구(EZH-1001)를 상피모양육종(ES)환자의 Real-World에서 유효성과 안전성에 대한 이해를 증진하는 목적으로만 활용할 것을 권고했습니다. 권고에 따라 Epizyme사는 RWE연구(EZH-1001)를 대조군으로 활용하지 못하고 단일군 임상시험(EZH-202)만을 기반으로 FDA의 승인을 받았습니다.

* 실제 객관적 반응률(rwORR; Real World Overall Response Rate) : RWE연구(EZH-1001)에서는 다음과 같이 정의하였습니다. 실제 객관적 반응률이란, 치료 시작부터 치료실패까지 확인된 모든 기간에서 방사선 촬영 기록을 통해 임상의가 평가한 완전반응(clinician-assessed complete response)과 불완전반응(clinician-assessed less-than-complete response)의 비율

** 객관적 반응률(ORR; Overall Response Rate) : 임상시험(EZH-202)에서는 다음과 같이 정의하였습니다. 객관적 반응률이란, RECIST 1.1 기준에 따라 치료 시작부터 질병 진행 또는 후속 항암 치료 시작까지 확인된 완전반응(CR;Complete Response)과 부분반응(PR;Partial Response)의 비율

2. IBRANCE® (palbociclib)에 대한 CDER의 sNDA 승인

2.1. 허가사항

 2019년 4월 4일 FDA는 HR(hormone receptor) 양성, HER2(human epidermal growth factor receptor 2) 음성 진행성 또는 전이성 유방암(폐경 후 여성 또는 남성에서 초기 내분비 기반 요법으로서 아로마타제 억제제 받는 경우 또는 내분비 치료 후 질병이 진행되는 환자)이 있는 성인 환자를 대상으로 Pfizer사의 IBRANCE®(palbociclib)의 허가사항 확대를 승인했습니다. 


 Pfizer는 HR 양성, HER2 음성 진행, 전이성 유방암(MBC;metastatic breast cancer) 환자에서 palbociclib의 유효성을 입증하기 위해 PALOMA-2(NCT01740427; n = 666,3상)의 추가된 결과를 제출하여 기재사항 확장에 대한 증거를 제공했습니다. 또한 남성 유방암 환자에서 palbociclib의 유효성을 뒷받침하는 RWE연구인 1) Flatiron study, 2) IQVIA study와 palbociclib의 안전성을 뒷받침하는 3) post marketing data를 제출했습니다.

2.2. RWE연구의 제출 결과

1) Flatiron study

 Pfizer는 유방암 진단을 받은 남자 환자를 대상자에 포함하고, 내분비 요법과 결합한 palbociclib의 사용 근거를 생성하기 위해 RWE 연구를 제출했습니다.

 Pfizer는 Flatiron Health의 EHR자료를 후향적으로 분석하여 두 개의 코호트를 생성했습니다. 코호트 A(palbociclib 코호트)는 모든 요법에서 palbociclib를 처방받은 환자로 25명의 환자가 포함되었고, 코호트 B(내분비 요법 코호트)는 palbociclib을 처방하지 않고 내분비 치료 요법을 받은 환자가 34명 포함되었습니다. 주요 평가지표는 실제 치료 반응률(Real-World treatment response rate)였고, 안전성 관련 지표는 코호트 A에 대해서만 수집했습니다.

FDA의 지적사항은 다음과 같습니다. 

  1. 제한된 표본 크기
  2. 두 코호트 간의 편향을 줄이기 위해 성향 점수를 사용하지 않은 점
  3. baseline에서 두 코호트가 연령, 과거 치료 경험이 상이한 점

 그럼에도 FDA는 여성 환자를 대상으로 무작위 임상시험에서 관찰된 유효성과 안정성을 고려할 때 해당 연구가 남성 유방암 환자에서 palbociclib 사용의 유효성 증거를 제공한다라고 결론 내렸습니다.

2) IQVIA study

 Pfizer는 미국에서 전이성 유방암(MBC)을 가진 남성의 치료 패턴을 설명하는 것을 목표로 RWE연구(Study 1097)를 제출했습니다. 해당 연구는 IQVIA의 약국 청구 및 의료 청구 데이터베이스와 FIA(pharmacy adjudication Experience) 자료를 사용하여 처방기간(prescription duration)에 관해 후향적 분석을 진행했습니다.

FDA의 지적사항은 다음과 같습니다. 

  1. 자료가 공변량과 관련하여 균형을 이루고 있는지 불분명한 점
  2. 1차 평가변수인 처방기간이 유효성과 관련이 있는지 불분명한 점

따라서 FDA는 benefit-risk 평가에서 IQVIA 연구 결과를 고려하지 않았습니다.

3) postmarketing data

Pfizer는 palbociclib의 안전성에 대한 정보를 제공하기 위해 다양한 출처에서 시판 후 데이터를 제출했습니다. global safety database를 사용하여 palbociclib를 투여받은 남성 환자의 이상반응(AEs;adverse events)을 확인했습니다. 분석 결과 362건의 이상반응을 보고하였고, 이 중 60건은 중대한 이상반응(SAE;Serious AEs)이였습니다. 이는 남성 유방암 환자를 대상으로 palbociclib의 새로운 safety signal이 포함되지 않은 일반적으로 보고된 palbociclib의 이상반응과 일치하는 것으로 확인하였습니다. FDA는 이에 따라 새로운 safety signal이  발견되지 않는다고 결론 내렸습니다.

3. 결론

 본 글에서는 RWE 연구를 포함한 허가사례를 알아보았습니다. 원칙적으로 FDA는 역학 원칙을 준수할 것을 요구합니다. 하지만 일부 사례에서는 역학 원칙을 벗어나더라도 sponsor의 설명를 기반으로 임상학적으로 큰 영향을 주지 않는다라고 판단하는 경우도 있었습니다. 또한, CDER의 Multi-Discipline Review는 통계적 측면에서 Real-World 유효성 평가지표의 특성, RWE 프로토콜의 구체성, 교란요인의 통제 등의 사항을 강조합니다. 허가를 목표로 하는 경우 보다 신뢰성 있는 증거를 생성하기위해 RWE연구에 적절한 분석 방법이 필요합니다. 

참고문헌

  1. https://aetion.com/evidence-hub/fda-decision-alerts/cder-approved-nda-for-tazveriktm-tazemetostat/
  2. SPONSOR BRIEFING DOCUMENT: https://www.fda.gov/media/133575/download
  3. MULTI-DISCIPLINE REVIEW: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/211723Orig1s000MultidisciplineR.pdf
  4. ADMINISTRATIVE and CORRESPONDENCE DOCUMENTS: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/211723Orig1s000AdminCorres.pdf
  5. https://aetion.com/evidence-hub/fda-decision-alerts/cder-approved-snda-for-ibrance-r-palbociclib/
  6. Approval Package for  APPLICATION NUMBER 207103Orig1s008 : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/207103Orig1s008.pdf

Jaewon Jang

Data Analyst, Biostatistician

Jaewon Jang