EMA’s Registry-based study guideline 소개와 주요 권장사항

2020.11.13

여러 나라의 규제기관이 RWE를 활용하기 위해 다양한 가이드라인을 발행하고 있습니다. 본 글에서는 유럽의약품청(EMA; European Medicines Agency)이 9월 발표한 Registry-based study guideline을 소개하고 주요 내용을 알아보자 합니다.

본 글의 목차는 다음과 같습니다.

  • 1. Registry-based study guideline 이란?
  • 2. Registry-based study에 대한 EMA의 정의
  • 3. 가이드라인의 주요 권장사항
    • 1) 역학 원칙
    • 2) 데이터 품질과 투명성
    • 3) EMA와의 협업
  • 4. 결론

가이드라인의 권장 사항은 크게 역학 원칙의 준수, 데이터 품질과 투명성 보장, EMA와의 협업 3가지로 나눠서 볼 수 있습니다. 주요 내용에 대해  알아보기 전 가이드라인의 개요 및 목적, Patient registry와 Registry-based study의 정의에 대해서 소개하겠습니다.

1. Registry-based study guideline 이란?

9월 24일 유럽의약품청(EMA; European Medicines Agency)은 레지스트리 기반 연구에 대한 가이드라인(Guideline on registry-based studies)의 초안 1을 발행했습니다. 해당 가이드라인은 2018년 11월부터 2019년 6월까지 ‘규제를 위한 환자 질병 레지스트리 사용에 대한 방법론적 및 운영적 고려사항(Methodological and operational considerations on the use of patient disease registries for regulatory purposes 2)’ 의견을 바탕으로 개발되었습니다.  해당 가이드라인은 여러 EMA 산하 위원회 3와 이해관계자의 의견 수렴 과정을 거쳤고 9월 24일부터 12월 31일까지는 웹을 통해 의견을 공개적으로 수집하고 있습니다. 

가이드라인의 목적은 아래에 해당하는 대상자에게 patient registry 활용의 권장 사항을 제공하는 것입니다.

  • 연구를 계획하는 마케팅 승인 신청자와 보유자(MAAs;Marketing Authorisation Applicants 4, MAHs;Marketing Authorisation Holders 5)
  • 환자
  • 레지스트리의 자금 조달, 생성 및 관리에 관여하는 자
  • 레지스트리 데이터의 수집 및 분석에 참여하는 자
  • 레지스트리 기반 연구를 수행하기 위해 인프라를 사용할 계획을 가진 자

2. Registry-based study에 대한 EMA의 정의

Registry-based study란, 기존의 또는 연구를 위해 새로 설정된 Patient registry의 데이터를 사용하는 연구입니다. 여기서 Patient registry란, 특정 목적을 위해 설정되거나 Registry-based study를 수행하는 데 사용되는 특정 질병 혹은 상태로 정의된 그룹에 대한 데이터 수집 시스템입니다. 미식품의약품청(FDA)은 Registry를 RWD(Real World Data)의 일부6로 정의합니다. 

Registry-based study의 특징을 다음과 같습니다.

  • 기간(timelines)은 데이터의 수집, 추출 및 분석에 따라 결정됩니다.
  • 환자등록(patient enrolment)은 연구 대상자에 의해 정의되고 Patient registry 모집단이거나 또는 하위 집합일 수 있습니다.
  • 데이터 수집(Data collection)은 Potential confounder 및 effect modifier7를 포함하여 연구 질문에 필요한 것으로 한정합니다. 추가로 데이터 수집이 이루어진다면  제품 특성 요약(SmPC;Summary of Product Characteristics) 외 환자 모니터링이나 임상 실습이 포함된 경우에 임상 시험에 관한 법률이 적용됩니다. 또한 연구에서는 1차적인 데이터 수집과 2차적인 데이터 사용이 모두 가능합니다.
  • 분석계획(Analysis plan)은 연구 protocol 및 registry protocol에 추가로 별도의 SAP(Statistical Analysis Plan)에 상세한 통계 고려 사항 기재해야 합니다. 또한 가설에 기반하여 SAP를 작성해야 합니다.
  • 데이터 품질 관리(Data quality control)는 데이터에 대해 수행할 추가적인 품질 관리가 필요합니다. 또한 품질관리는 위험 기반 접근 방식으로 전향적으로 정의되고 평가되어야 합니다.  특히 RRCT(Registry-based Randomised controlled trials)의 경우 사건심사 위원회와 치료 합병증이 데이터 품질 관리 사항에 포함되어야 합니다.

Registry-based study와 Patient registry에 대해 자세히 비교, 요약한 표는 본문의 부록에 있습니다. Registry-based study의 자세한 내용은 가이드라인의 3.3~3.9,  Patient registry의 자세한 내용은 가이드라인의 부록(Annex)을 참고하시기 바랍니다. 

3. 가이드라인의 주요 권장사항

가이드라인의 핵심은 크게  역학 원칙, 데이터 품질과 투명성, EMA와의 협업 3가지로 요약할 수 있습니다.

1) 역학 원칙

 EMA는 데이터베이스 역학의 원칙을 준수하기를 권장합니다. 데이터 베이스 연구 설계의 원칙은 불멸 시간 편향(Immortal time bias) 및 선택 편향(selection bias)등의 다양한 편향을 영향을 완화하는 것입니다. 선택 편향을 완화하기 위해 새로운 study design을 채택하거나, 불멸 시간 편향을 완화하기 위해 노출에 대한 시간 의존적 정의를 통합하는 등 다양한 유형의 편향을 제한하기 위한 방법이 필요합니다.

2) 데이터 품질과 투명성

 가이드라인에 따르면, 신청자는 데이터 품질과 투명성을 보장해야 합니다. EMA는 연구설계 및 계획부터 통계분석까지 데이터 품질과 유효성에 크게 중점을 둡니다. 그래서 신청자는 EUnetHTA8에서 개발한 REQuEST(Registry Evaluation and Quality Standard Tool)9 를 사용하여 registry의 feasibility를 평가해 야하고, 프로토콜 작성 시 데이터 가용성 및 품질, 잠재적인 편향 및 데이터 프라이버시를 포함해야 합니다.

 또한 투명성을 강조하여 신청자가 연구 프로토콜, 데이터수집, 데이터관리, 분석계획을 사전에 지정하게 합니다. 프로토콜은 ISPOR-ICPE RWE Transparency Initiative 권장 사항과 동일하게 사후 승인 registry-based study 진행 전에 등록해야 하지만, 사전 승인 연구에서는 필수는 아닙니다. 또한 연구 수행 후 작성되는 결과물(Data report)을 사용하여 연구를 재현할 수 있어야 합니다.

3) EMA와의 협업

 마지막으로 신청자는 EMA와 협력해야 합니다. 대표적인 예로 신청자가 EMA의 scientific advice10를 적극적으로 활용하는 방법이 있습니다.  scientific advice는 인체의약품에 대한 판매 승인 신청자를 위해 EMA의 CHMP(committee for Medicinal products for Human use)가 발행한 다양한 지침입니다. 또한 registry-based study의 적합성을 결정할 때 연구 설계 및 방법론적 고려 사항에 대해 기관에 조언을 요청할 수 있습니다. 특히, 진행하려는 연구가 전통적인 RCT 설계와 상이하다면 미리 EMA와 협의해야 합니다.

4. 결론

 이번 글에서는 EMA의 Registry-based study guideline에 대해서 알아보았습니다. 요약하면, Registry-based study를 신청하는 경우, EMA와 협력하여 데이터베이스 역학 원칙을 준수해야 하며, 데이터 품질과 투명성을 보장하도록 노력해야 하는 것입니다. 그 외에도 가이드라인에서는 치료 표준, 질병 발생률, 질병 결정 요인, 대상 모집단의 특성 설명, 대리 평가 변수 검증, 의약품의 가치 제안 보완, 장기적인 안전성과 효과 모니터링 등 참고 사례를 제공하고 있으며 이를 반영할 수 있어야 합니다.

 이 가이드라인은 EMA의 RWE 생성 및 사용에 대한 지침 중 하나입니다. EMA는 2022년에 데이터 품질 및 대표성에 대한 가이드라인을 발표할 예정11이고, 향후 지침은 이 가이드라인의 핵심을 포함할 가능성이 큽니다. 다른 국내외 규제기관의 RWE에 대한 가이드라인은 다음 포스팅에서 살펴보겠습니다.

부록

Registry-based studyPatient registry
1. Definition기존 patient registry 또는 연구를 위해 새로 설정된 registry의 데이터를 사용하는 연구 질문 또는 가설 조사특정 목적을 위해 설정되고 Registry-based study를 수행하는 데 사용되는 특정 질병 또는 상태로 정의된 사람들 그룹에 대한 데이터 수집 시스템
2. Timelines특정 연구 목표와 관련된 데이터의 수집/추출 및 분석에 따라 결정데이터 수집 및 데이터 분석 일정에 따라서 일반적으로 장기적으로 계획
3. Patient Enrolment연구 대상자에 의해 정의. registry의 모집단 또는 하위 집단registry의 목적 범위 내에서 완전한 등록을 목표
4. Data collectionpotential confounder 및 effect modifier를 포함하여 연구 질문에 필요한 것으로 제한  

추가 데이터 수집이 필요한 경우 SmPC 외부의 환자 모니터링 및 정상적인 임상 실습이 포함된 경우 임상 시험에 관한 법률이 적용

연구에는 1차 데이터 수집, 2차 데이터 사용이 포함
registry의 목적에 따라 광범위한 데이터가 수집 가능

harmonised definitions, common coding system 및 common data entry procedure과 함께 수집할 합의된 core set of data elements 필수적
5. Analysis plan연구 protocol 및 registry protocol 에 추가로 별도의 문서에 상세한 통계 고려 사항 

가설에 기반한 SAP(Statistical Analysis Plan)
환자 발생 또는 registry protocol에 정의된 일정에 따라 주기적으로 수행되거나 descriptive 한 분석이 포함된 SAP
6. Data quality control연구 데이터에 대해 수행할 추가적인 품질 보증

위험 기반 접근 방식으로 전향적으로 정의되고 평가되는 품질 관리 

RRCT(Registry-based Randomised controlled trials)의 경우 데이터 품질 관리에는 central adjudication of events와 treatments complication 이 포함
core set of data 에 중점을 두고 데이터 및 프로세스에 일상적으로 적용

데이터 integrity를 보장하기 위한 시스템 (즉, system validation)
표1. Registry-based study 와 Patient registry의 비교

자료: European Medicines Agency.(24 September 2020).Guideline on registry-based studies(draft). European Medicine Agency. p.5.-6.

참고문헌

  1. European Medicines Agency. Guideline on registry-based studies [Internet]. Available Form : https://www.ema.europa.eu/en/guideline-registry-based-studies 
  2. Orsini, Lucinda S., et al. “Improving Transparency to Build Trust in Real-World Secondary Data Studies for Hypothesis Testing—Why, What, and How: Recommendations and a Road Map from the Real-World Evidence Transparency Initiative.” Value in Health 23.9 (2020): 1128-1136.
  3. 식품의약품 안전처. 해외 규제기관 소개 [Internet]. Available Form :  https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBC06/getRuleInfo
  4. EMA. Marketing authorisation definition [Internet]. Available Form : https://www.ema.europa.eu/en/glossary/marketing-authorisation
  5. EMA. Marketing authorisation holder definition [Internet]. Available Form : https://www.ema.europa.eu/en/glossary/marketing-authorisation-holder
  6. FDA. Real-World Evidence [Internet]. Available Form :  https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence
  7. Deevia Kotecha. The difference between ‘Effect Modification’ & ‘Confounding’[Internet]. Available Form : https://s4be.cochrane.org/blog/2015/06/04/difference-effect-modification-confounding/ 
  8. EUnetHTA. About EUnetHTA [Internet]. Available Form : https://eunethta.eu/
  9. EUnetHTA. REQuEST(Registry Evaluation and Quality Standard Tool) [Internet]. Available Form : https://eunethta.eu/request-tool-and-its-vision-paper/ 
  10. European Medicines Agency. scientific advice protocol assistance [Internet]. Available Form : https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-advice-protocol-assistance
  11. European Medicines Agency. Big Data Steering Group work plan [Internet]. Available Form : https://www.ema.europa.eu/en/documents/work-programme/workplan-hma/ema-joint-big-data-steering-group_en.pdf
  12. Aetion. RWE Guidance Watch: EMA guideline on registry-based studies [Internet]. Available Form : https://www.aetion.com/post/rwe-guidance-watch-ema-guideline-on-registry-based-studies